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微生物所高福团队在GITR/GITRL辨认机制研讨中取得首要停顿

作者: 宣布时候:2021.09.26 文章来历:

  肿瘤坏死因子超家属(tumor necrosis factor superfamily, TNF superfamily)相干份子是自然/取得性免疫调理和功效阐扬的关头,该家属很多成员都是肿瘤免疫医治和抗炎症药物研发的药物靶标。4-1BB和GITR等激活型免疫查抄点份子是最近几年来备受存眷的TNF受体(TNFR)超家属成员,环球有多款抗体药物处在临床考证阶段,其配体连系机制和抗体药物感化机制研讨对新型免疫医治战略的开辟具备首要参考代价。在后期研讨中,高福团队说明了4-1BB与其配体和激活型抗体感化的份子根本,对懂得4-1BB活化的份子根本及抗体药物开辟具备首要意思(Li Y., et al., 2018. Cell Reports)。该团队克日报道了共安慰受体糖皮质激素引诱的肿瘤坏死因子受体家属相干卵白(GITR)与其配体 GITRL 的“非典范”彼此感化机制,研讨功效颁发在《Cell Reports》杂志。 

  GITR 是到场T 细胞应对调理的免疫查抄点份子,靶向 GITR 的激活型单克隆抗体在临床研讨中显现出杰出的药物耐受性和明显的肿瘤按捺活性。GITR 及其配体 GITRL 是 TNF/TNFR 超家属的首要成员。后期研讨遍及以为,TNF/TNFR 超家属中受体-配体连系形式高度激进,受体份子与三聚体配体根据1:1的比例连系构成“3+3”的复合物,TNFR 份子普通与由两个相邻 TNF 份子构成的侧裂地区连系,三聚体配体介导的受体交联被以为是受体旌旗灯号激活的根基形式。经由进程对鼠源GITR/GITRL复合物晶体布局剖析和一系列细胞/卵白程度尝试考证,发明两个单体GITR份子与二体GITRL构成“2+2”复合物,GITR经由进程其CRD2布局域连系GITRL,两者之间的连系面与典范的TNF/TNFR超家属份子截然差别,位于GITRL的N149和位于GITR的D93-I94-V95决议了受体/配体间首要的彼此感化,标明GITR/GITRL差别于典范TNF/TNFR超家属的“非典范”彼此感化形式。GITR单个布局域介导其与配体的连系这一景象提醒,这类怪异的感化形式能够是 TNF/TNFR 超家属退化进程中的较为陈旧的连系形式,而其余 TNFR 超家属成员份子与配体连系常常已退化为由两个差别布局域介导连系的特同性与高亲和力。研讨还发明,小鼠 GITR 中的D93-I94-V95(DIV)和人 GITR 中响应的K105-F106-S107(KFS)地区决议了受体与其配体连系的种属特同性。虽然鼠源与人源GITR/GITRL不能穿插辨认,小鼠 GITR 配体连系关头位点“DIV”至“KFS”渐变则致使其与人 GITRL 穿插辨认,并在NFAT-Luc-Jurkat T细胞旌旗灯号模子中引诱T细胞激活旌旗灯号。 

  该研讨发明的GITR/GITRL差别于典范TNF/TNFR超家属的“非典范”彼此感化形式,不只拓展了咱们对TNF/TNFR 超家属份子彼此感化形式的认知,也为基于 GITR/GITRL彼此感化的药物设想供给了实际根本。 

 

  
    GITR/GITRL 的复合物布局和决议 GITR 连系特同性的“DIV/KFS”基序 
 

  最近几年来,该团队在免疫查抄点受体份子的配体辨认机制及抗体药物感化机制方面展开了系列研讨任务,研讨功效接踵颁发在《Cell Research》《PNAS》《Nature Communications》《Cell Reports》《EMBO Reports》等,为懂得T细胞免疫调理机制和免疫查抄点份子为根本的药物开辟供给了首要的实际根据。 
 

  中国迷信院微生物研讨所的助理研讨员赵敏、江西科技师范大学连系培育硕士研讨生付丽君为该研讨的配合第一作者,微生物所高福院士和谭曙光副研讨员为配合通信作者。该研讨获得了中国迷信院先导名目和科技部严重专项名目的基金撑持。 
 

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