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向华/李明团队新停顿揭露CRISPR-Cas“掩护RNA”发源之谜

作者: 宣布时候:2021.09.28 文章来历:

  风行环球的“基因魔剪”CRISPR-Cas9发源于迷信家们对微生物中一种特别的免疫体系(即CRISPR-Cas体系)的研讨。CRISPR-Cas普遍散布于细菌和古菌中,能够对病毒和质粒等遗传元件发生顺应性免疫。当外源病毒入侵时,Cas卵白可从病毒获得特定的DNA序列拔出到CRISPR布局中构成新的spacer单位,构成对入侵病毒的永远性“影象。含有新spacer的序列颠末转录加工后发生成熟的crRNA,可指点Cas卵白特异地降解再次入侵的病毒,从而作为顺应性免疫体系掩护宿主细胞。但是,CRISPR-Cas体系在持久退步进程中也会对宿主细胞形成合适度价格(fitness cost),如具备自我免疫的危险、障碍外源无益基因获得等,从而致使CRISPR-Cas的频仍丧失。是以,CRISPR-Cas体系若何能在微生物中普遍存在(存在于约90%的古菌和50%细菌中)并阐扬功效,是持久搅扰迷信家们的一个主要迷信题目。 

  本年4月,中国迷信院微生物研讨所向华/李明团队在国际闻名学术期刊《Science》报道了一类全新的对CRISPR-Cas体系具掩护功效的双RNA型的毒素-抗毒素体系CreTA(CRISPR-regulated Toxin-Antitoxin),初次回覆了这一主要迷信题目并揭露了其精致的份子机制。很快,该“掩护RNA体系”(CreTA)的发源及其在生物退步中的意思引发了学界的存眷。美国迷信增进会会员Jim Maher传授以为该研讨揭露的细节很是风趣和惹人注视,特别是CRISPR偶联毒素-抗毒素这一“无私”特征的发明,标明CRISPR免疫体系会在退步中赏罚成心间抛弃它们的宿主,是很好的教科书素材(《Faculty Opinions》保举)。8月8日,遗传与退步学者Scott W Roy博士更是聚焦这一主要发明在《Trends in Microbiology》上颁发了专题批评,以为该研讨为懂得无私基因在生物庞杂性演变机制方面供给了一个诱人的例子:基于RNA且依靠于Cas卵白的全新毒素-抗毒素体系(TA)体系的发明,将激起人们从头熟悉和深切挖掘TA体系的多样性,而这些更广意思上的“成瘾”或“无私”元件在生物退步中若何掩护基因元件、增进新细胞功效的演变将是主要的新命题。 

  克日,向华/李明团队又在国际着名学术期刊Nucleic Acids Research上报道了他们的最新研讨停顿,揭露了CreTA体系的退步发源——来历于高度退步和同化的mini-CRISPR布局。该团队经由过程体系阐发大批细菌和古菌的CreTA发明,大局部抗毒素基因creA有两个CRISPR repeat-like序列,成心思的是,这两个repeat高度退步并在序列上有较大差别,这使得creA基因很难发明和展望,也难以将其界说为mini-CRISPR布局。但是,他们经由过程连系遗传学尝试和高通量测序手艺证明,这些退步的repeat依然保留了Cas6核酸酶辨认和加工的关头碱基,是以,大局部的CreA RNA居然具备与crRNA几近分歧的份子架构(牢固长度的5’-手柄和3’-手柄),从而揭露了CreTA体系由mini-CRISPR高度退步而来的退步发源(图1)。这一发明也将为CreTA的体系性展望和阐发供给主要线索和新参数。 

   

  
 

  图1. 由mini-CRISPR到creA的演变模子 

  (Nucleic Acids Research, doi: 10.1093/nar/gkab821) 

    

  在这项最新研讨中,该团队还发明一类经由过程挟制罕见的异亮氨酸tRNA发生细胞毒性的新型CreT RNA。这一新型毒素与他们在Science任务中报道的西班牙盐盒菌CreT一样具备照顾两个持续罕见暗码子的mini-ORF和一个激进的茎环布局。成心思的是,经由过程将前者的两个异亮氨酸暗码子替代成后者照顾的精氨酸暗码子,能够革新其靶向性,使其挟制罕见的精氨酸tRNA而发生细胞毒性。是以,该团队以为经由过程挟制特定的罕见tRNA按捺细胞活性是很多CreT这类RNA型毒素的趋同计谋,这将为份子东西开辟和基因工程利用等供给主要元件和新思绪。 

  上述研讨功效已于2021年9月22日在Nucleic Acids Research上在线颁发,中国迷信院微生物研讨所微生物质源后期开辟国度重点尝试室博士生程奔腾、工程师禹海英和成都医学院副传授王锐为该论文的并列第一作者,微生物研讨所李明研讨员和向华研讨员为该论文的配合通信作者。该研讨获得了国度天然迷信基金、中科院计谋先导研讨打算和中国迷信院青年立异增进会等名目的经费撑持。 

  
 

  相干文献: 

  Cheng F, Wang R, Yu H, Liu C, Yang J, Xiang H, Li M. Divergent degeneration of creA antitoxin genes from minimal CRISPRs and the convergent strategy of tRNA-sequestering CreT toxins. Nucleic Acids Res. 2021 Sep 22:gkab821. doi: 10.1093/nar/gkab821. Epub ahead of print. PMID: 34551428. 

 

 

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